Ко-тримоксазол

Комбинированное противомикробное лекарственное средство. Сульфаметоксазол, сходный по строению с парааминобензойной кислотой (ПАБК), нарушает синтез дигидрофолиевой кислоты в бактериальных клетках, препятствуя включению ПАБК в ее молекулу. Триметоприм усиливает действие сульфаметоксазола, нарушая восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую - активную форму фолиевой кислоты, ответственную за белковый обмен и деление микробной клетки. In vitro является бактерицидным препаратом широкого спектра действия, однако чувствительность может зависеть от географического местоположения.

Обычно чувствительные возбудители (МПК менее 80 мг/л по сульфаметоксазолу): Moraxella (Branhamella) catarrhalis. Haemophilus influenzae (бета-лактамазообразующие и бета-лактамазонеобразующие штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Escherichia coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter freundii), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca), Enterobacter cloaceae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens, Serratia liquefaciens), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp. (в т.ч. Shigella flexneri, Shigella sonnei), Yersinia spp. (в т.ч. Yersinia enterocolitica), Vibrio cholerae, Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

Клинический опыт показывает, что чувствительными могут быть и Brucella spp., Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis. Частично чувствительные возбудители (МПК 80-160 мг/л по сульфаметоксазолу): Streptococcus pneumoniae (пенициллиночувствительные и пенициллиноустойчивые штаммы), Haemophilus ducreyi, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri), Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (ранее называвшаяся Xanthomonas maltophilia), Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumanii, Aeromonas hydrophila.

Устойчивые возбудители (МПК более 160 мг/л по сульфаметоксазолу): Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Pseudomonas aeruginosa.

Если препарат назначается эмпирически, необходимо учитывать местные особенности устойчивости к препарату возможных возбудителей конкретного инфекционного заболевания.

Фармакокинетика

При пероральном приеме абсорбция быстрая и почти полная – 90%. После однократного приема 160 мг триметоприма + 800 мг сульфаметоксазола Cmax триметоприма – 1,5-3 мкг/мл, а сульфаметоксазола – 40-80 мкг/мл. TCmax - 1- 4 ч, терапевтическая концентрация сохраняется 7 ч после однократного приема.

Объем распределения триметоприма составляет около 130 л, сульфаметоксазола - около 20 л. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер и в грудное молоко. В легких и моче создает концентрации, превышающие содержание в плазме. Проникает в невоспаленную ткань предстательной железы, семенную жидкость, секрет влагалища, слюну, здоровую и воспаленную ткань легких, желчь.

Связь с белками плазмы – 66% у сульфаметоксазола, у триметоприма – 45%. Метаболизируется в печени преимущественно путем N4-ацетилирования и, в меньшей степени, конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Некоторые метаболиты обладают противомикробной активностью.

Выводится почками в виде метаболитов (80% в течение 72 ч) и в неизмененном виде (20% сульфаметоксазола, 50% триметоприма) концентрации обоих активных веществ в моче значительно выше, чем в крови; незначительное количество - через кишечник.

T ½ сульфаметоксазола – 9 - 11 ч, триметоприма – 10 - 12 ч; у детей - существенно меньше и зависит от возраста: до 1 года – 7 - 8 ч, 1 - 10 лет – 5 - 6 ч. У пожилых и пациентов и/или с нарушением функции почек (КК 15-20 мл/мин) T ½ увеличивается, что требует коррекции дозы.

Показания к применению

Ко-тримоксазол должен применяться только при лечении инфекций, вызванных высокочувствительными к нему микроорганизмами.

  • Неосложненные инфекции мочеполовых органов в ранних стадиях, в том числе вызванные высокочувствительными штаммами Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus mirabilis и Proteus vulgaris;
  • инфекции дыхательных путей: обострение хронического бронхита, вызванного восприимчивыми Streptococcus pneumonia, Haemphilus influenza (при отсутствии возможности альтернативной терапии); пневмоцистная пневмония (лечение и профилактика) у взрослых и детей из групп риска;
  • инфекции ЛОР-органов: лечение среднего отита, вызванного восприимчивыми Streptococcus pneumonia, Haemphilus influenza (при отсутствии возможности альтернативной терапии) у детей в возрасте старше 2 лет;
  • инфекции желудочно-кишечного тракта: шигеллез (вызванный чувствительными штаммами Shigella flexneri и Shigella sonnei); диарея путешественников, вызванная энтеротоксичными штаммами Escherichia coli.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к сульфаниламидам), печеночная и/или почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин), апластическая анемия, B12-дефицитная анемия, агранулоцитоз, лейкопения, дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, период лактации, детский возраст (для перорального приема – до 2 лет), одновременный прием с дофетилидом.

С осторожностью

Нарушение функции щитовидной железы, тяжелые аллергические реакции в анамнезе, бронхиальная астма, дефицит фолиевой кислоты, порфирия, беременность.

Способ применения и дозы

Таблетки предназначены для приема перорально с достаточным количеством жидкости, перерыв между принятием каждой из разовых доз – 12 часов. Рекомендуется максимально точно придерживаться указанного интервала между приемами (это позволяет поддерживать терапевтические уровни антибактериальных веществ в организме). Дозирование – индивидуальное (следует учитывать патогенную флору, тяжесть и динамику заболевания, а также возраст, вес и выделительную функцию почек).

При лечении инфекций мочевых путей, шигеллезов, среднего отита у взрослых и детей старше 12 лет: по 960 мг (2 таблетки) каждые 12 ч в течение 10-14 дней (при шигеллезах – в течение 5 дней). Для детей в возрасте младше 12 лет: рекомендуемая доза 40 мг/кг по сульфаметоксазолу и 8 мг/кг по триметоприму разделенная на 2 приема в сутки в течение 10 дней, что соответствует при массе тела ребенка 20-30 кг – 1 таблетке 2 раза в сутки, 30-40 кг – 1½ таблетки 2 раза в сутки, при массе свыше 40 кг – 2 таблеткам 2 раза в сутки.

При лечении обострения хронического бронхита по 2 таблетки каждые 12 часов в течение 14 дней.

При лечении пневмоцистной пневмонии назначают в дозе 75-100 мг/сут по сульфаметоксазолу и 15-20 мг/сут по триметоприму разделенных на 4 приема в сутки в течение 14-21 дня. При использовании максимального режима дозирования разовая доза соответствует при массе тела 16-24 кг – 1½ таблеткам, 24- 32 кг – 2 таблеткам, 32-40 кг – 2½ таблеткам, 40-48 кг – 3 таблеткам, 48-64 кг – 4 таблеткам, 64-80 кг – 5 таблеткам. В случае применения минимального режима дозирования – данные дозы нужно уменьшить на 25%.

Для профилактики пневмоцистной пневмонии рекомендуемая доза 2 таблетки в сутки взрослым; детям из расчета 750 мг/м2/сут сульфаметоксазола и 150 мг/м2/сут триметоприма, разделенных на 2 приема в сутки в течение 3 дней в неделю. Это соответствует следующему режиму дозирования: при площади поверхности тела 0,26-0,53 м2 – по ½ таблетки, 0,53-1,06 м2 – по 1 таблетке.

При диарее путешественников - по 2 таблетки каждые 12 ч в течение 5 дней.

При хронической почечной недостаточности доза зависит от величины КК: при КК более 30 мл/мин - стандартная доза; при 15-30 мл/мин - ½ стандартной дозы. При КК менее 15 мл/мин - прием не рекомендуется.

Побочное действие

При приеме сульфаниламидов встречались редкие случаи тяжелых побочных реакций с летальным исходом, включая синдром cтивенса-джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическую анемию и нарушения кроветворения.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение; асептический менингит, периферические невриты, судороги, атаксия, звон в ушах, депрессия, галлюцинации, апатия, нервозность.

Со стороны дыхательной системы: легочные инфильтраты: эозинофильный инфильтрат, аллергический альвеолит (кашель, одышка).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, гастрит, боль в животе, глоссит, стоматит, холестаз, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гепатит в т.ч. холестатический, гепатонекроз, синдром «исчезающего желчного протока» (дуктопения), гипербилирубинемия, псевдомембранозный колит, острый панкреатит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гипопротромбинемия, метгемоглобинемия, эозинофилия.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, гематурия, повышение содержания азота мочевины крови, гиперкреатининемия, токсическая нефропатия с олигурией и анурией, кристаллурия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, рабдомиолиз (главным образом у больных СПИДом).

Аллергические реакции: повышение температуры тела, ангионевротический отек, зуд, фотосенсибилизация, кожная сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, аллергический миокардит, гиперемия конъюнктивы, склер; анафилактические/анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, геморрагический васкулит (пурпура Шенлейн-Геноха), узелковый периартериит, волчаночноподобный синдром.

Прочие: гиперкалиемия (главным образом у больных СПИДом при терапии пневмоцистной пневмонии), гипонатриемия, гипогликемия, слабость, усталость, бессонница, кандидоз.

Особые указания

При приеме сульфаниламидов встречались редкие случаи побочных реакций с летальным исходом, включая синдром стивенса-джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фульминантный гепатит, агранулоцитоз, апластическую анемию и нарушения кроветворения. Прием сульфаниламидов, включая прием ко-тримоксазола, должен быть немедленно прекращен при появлении на коже высыпаний или развитии любой побочной реакции.

Ко-тримоксазол следует назначать только в тех случаях, когда преимущество такой терапии перед другими препаратами превышает возможный риск. При выборе препарата следует учитывать местные особенности бактериальной чувствительности.

При длительных курсах лечения или приеме высоких доз необходимы регулярные анализы крови. Триметоприм может усилить токсичность метотрексата, особенно в присутствии других факторов риска, таких как старческий возраст, гипоальбуминемия, нарушение функции почек, угнетение костного мозга. Подобные побочные реакции более вероятны, если метотрексат назначают в больших дозах. Гематологические изменения могут быть обратимы при назначении фолиевой кислоты (3-6 мг/сут). Особая осторожность должна проявляться при лечении пожилых больных или больных с подозрением на исходную нехватку фолатов. При значительном снижении числа любых клеток крови препарат следует отменить.

Нецелесообразно на фоне лечения употреблять пищевые продукты, содержащие в больших количествах парааминобензойную кислоту - зеленые части растений (цветная капуста, шпинат, бобовые), морковь, помидоры.

При длительных курсах (особенно при почечной недостаточности), необходимо регулярно делать общий анализ мочи и контролировать функцию почек.

Вероятность токсических и аллергических осложнений значительно увеличивается при снижении функции почек. Для профилактики кристаллурии рекомендуется поддерживать достаточный объем выделяемой мочи. При внезапном появлении или нарастании кашля или одышки нужно повторно обследовать больного и рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом.

Следует избегать чрезмерного солнечного и УФ-облучения. Риск побочных эффектов значительно выше у больных СПИДом.

Не рекомендуется применять при заболеваниях, вызванных бета-гемолитическим стрептококком группы А, из-за широко распространенной резистентности штаммов.

Триметоприм нарушает обмен фенилаланина, однако это не влияет на больных фенилкетонурией при условии соблюдения соответствующей диеты. Пациенты, для обмена веществ которых характерно «медленное ацетилирование», более склонны к развитию идиосинкразии к сульфонамидам.

Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой, особенно у больных пожилого и старческого возраста.

Применение при беременности и в период лактации

Триметоприм и сульфаметоксазол проникают через плацентарный барьер и, таким образом, могут повлиять на обмен фолиевой кислоты, при беременности препарат следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза от его применения превосходит возможный риск для плода. Беременным женщинам, получающим Ко-тримоксазол, рекомендуется назначать по 5 мг фолиевой кислоты в сутки. На поздних сроках беременности необходимо избегать применения препарата из-за возможного риска ядерной желтухи у новорожденных.

Лекарственное средство не назначают в период лактации.

Влияние на лабораторные показатели

Ко-тримоксазол и, в частности, входящий в его состав триметоприм могут повлиять на результаты определения концентрации метотрексата в сыворотке, проводимого методом конкурентного связывания с белками с применением бактериальной дигидрофолатредуктазы в качестве лиганда. Однако при определении метотрексата радиоиммунным методом интерференции не возникает.

Триметоприм и сульфаметоксазол могут воздействовать на результаты реакции Яффе (определение креатинина по реакции с пикриновой кислотой в щелочной среде), при этом в диапазоне нормальных значений результаты завышаются примерно на 10%.

Влияние на способность управления автомобилем и работу с движущимися механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Повышает активность варфарина (требуется коррекция дозы), метотрексата, пероральных гипогликемических ЛС. Повышает сывороточные концентрации дигоксина, необходим контроль концентраций дигоксина в сыворотке. Снижает интенсивность печеночного метаболизма фенитоина (удлиняет его T ½ на 39%), усиливая его эффект и токсическое действие.

Пириметамин в дозах, превышающих 25 мг/нед, увеличивает риск развития мегалобластной анемии. Диуретики (чаще тиазидные и у пожилых пациентов) повышают риск развития тромбоцитопении. ЛС, угнетающие костномозговое кроветворение, повышают риск миелосупрессии.

Снижает эффективность трициклических антидепрессантов. У больных, принимающих ко-тримоксазол и циклоспорин после пересадки почки, может наблюдаться обратимое ухудшение функции почек, проявляющееся гиперкреатининемией.

При одновременном применении с индометацином возможно увеличение концентрации сульфаметоксазола в крови. Описан случай токсического делирия при приеме ко-тримоксазола и амантадина.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ, особенно у пожилых пациентов, возможно развитие гиперкалиемии. Одновременное применение дофетилида и триметоприма противопоказано.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, кишечная колика, головокружение, головная боль, сонливость, депрессия, обморочные состояния, спутанность сознания, лихорадка, гематурия, кристаллурия; при продолжительной передозировке - тромбоцитопения, лейкопения, мегалобластная анемия, желтуха.

Лечение: промывание желудка (при приеме внутрь), форсированный диурез, подкисление мочи увеличивает выведение триметоприма, в/м - 5-15 мг/сут кальция фолината (устраняет действие триметоприма на костный мозг), при необходимости - гемодиализ.

Упаковка

Таблетки по 480 мг в контурной ячейковой упаковке № 10 х 2.

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать после окончания срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Ко-тримоксазол — Аналоги